La película empieza con un episodio de Itchy and Scratchy (Rasca y Pica en España, Tommy y Dally en Latinoamérica), en el que ambos llegan a la Luna, y el ratón hiere al gato, y lo deja allí. Una vez que llega a la Tierra, es recibido como un héroe y se presenta a la Elección presidencial de Estados Unidos el 2008, con Hillary Clinton de vicepresidenta, y gana. Mirando por un telescopio, ve que Scratchy le dice que va a acusarlo por lo que ha hecho y Itchy lanza todos los misiles nucleares de EE .UU. para matar al gato.

Frente a esto, en primer plano, aparece Homero levantándose de su butaca en el cine. Después, Lisa le indica que se siente y que deje ver a los demás; Homero responde lo ridículo que es pagar para ver en el cine lo que es gratis en televisión y menciona que todos en la sala son unos crédulos, levanta su dedo y señala hacia adelante (hacia el público) y dice: "En especial tú". Esto es una clara reseña a la misma película de Los Simpsons.

Tras esto, la película comienza como cualquier episodio de Los Simpsons, donde la imagen pasa por varios personajes, entre ellos el Sr. Burns, Apu y Bart, quien escribe en la pizarra "No descargaré ilegalmente esta película", hasta llegar a un concierto del grupo Green Day tocando y cantando la canción de Los Simpsons. Al querer hablar sobre la contaminación del lago Springfield, el público empieza a abuchearles y a arrojarles piedras; esto causa que se hundan en una parodia de Titanic.

Cuando la familia Simpson llega tarde a la iglesia, donde se realiza el funeral de los miembros de Green Day, el abuelo es poseído y empieza a predecir el futuro, con destrucción y mal. Nadie de la familia, excepto Marge, le toma en serio. Al regresar, Marge le pide a Homero que realice ciertas labores domésticas, entre ellas, tapar un hoyo en el suelo y reparar el tejado. Homero intenta tapar el hoyo con la caja de arena, éste sin embargo comienza a absorberla, entonces Homero lo tapa con Maggie. Al intentar reparar el tejado con Bart (escena que se ve en el primer trailer) Homero se inserta accidentalmente la punta de un martillo en el ojo, Bart se ríe y Homero lo estrangula. Bart le menciona que pese a estar en el tejado, pueden divertirse jugando a "Te desafió". Homero reta a Bart a ir desnudo a Hamburguesas Krusty con su patineta. En la escena siguiente, como es natural en la serie, varios objetos van tapando al personaje. La policía lo persigue por la calle y le dispara a una de las ruedas de la patineta, causando que Bart salga disparado y se estrella contra el vidrio del Hamburguesas Krusty. Después de despegarlo, lo esposan a un farol de forma que no se pueda tapar nada. Tras estar desnudo en plena calle hasta el atardecer, Homero llega a rescatarlo con sólo la camiseta y los calcetines.

Cuando entran a por una hamburguesa, Ned Flanders le presta unos pantalones a Bart. Homero ve a un cerdo actuando en un anuncio de Krusty y se queda con el cerdo al cual cuida mucho mejor que a Bart. De regreso a casa, Bart observa subido al árbol las dos ventanas, de la casa Flanders y de la casa Simpson. Flanders le ofrece a Bart un vaso de cacao que prepara muy bien; Bart quiere ser "adoptado" por su vecino quien le muestra cariño y lo invita a pescar.

Mientras, Lisa se enamora perdidamente de un niño ecologista llamado Colie, que es irlandés y toca música como su padre (quien no es Bono). Ambos llaman a una asamblea donde convencen al pueblo de limpiar el lago y evitar finalmente la contaminación.

Homero fabrica un silo para almacenar los excrementos del cerdo, el cual se llena en solo 2 días gracias a la ayuda de Homero. Marge le exige que se deshaga de él en la planta de sanidad de Springfield. De camino a ésta, Homero recibe un llamado de Lenny, quien le cuenta que el inspector de sanidad clausuró la tienda de rosquillas y las están regalando. Apurado por la noticia, Homero ignora los carteles de advertencia y arroja el silo en el lago, contaminándolo terminantemente.

Al darse cuenta, el pueblo entero va a por Homero con ánimo de matarlo por haber encerrado al pueblo, pero la familia se escapa por un hoyo que al final se hunde sobre sí mismo y destruye la casa completa.

Sin hogar, la familia se va a vivir a Alaska donde todo parece ir bien, hasta que el gobierno intenta hacer un segundo Gran Cañón en Springfield con una bomba nuclear. Homero y los demás discuten y al final Homero se queda solo en Alaska, donde una misteriosa mujer le ayuda a comprender la situación que está viviendo. Ahora Hormero tiene que volver a Springfield y se reconcilia con su hijo para deshacerse del detonador.

Nuevos personajes:

• Corey: : El "novio" de lisa. Toca 5 instrumentos y es recién llegado a Springfield. Gracias a su ayuda, lisa consigue que ya no haya más contaminación en el lago. 
  Compone "la canción de Lisa" que es tocada de fondo en la banda sonora, ya que con una cúpula que los separa, su guitarra no se oye. Milhouse le tiene celos.
• Plooper: El nombre del cerdo que homero rescata de Hamburguesas Krusty. Aunque su nombre no es mencionado, los productores de la película, lo quisieron llamar así. Desaparece de la película cuando los Simpson huyen a Alaska.

Estrellas invitadas:

• Fox Broadcasting Company:Aparece promocionando sus programas en la misma película alegando: "Sí, así es, ahora también patrocínamos nuestra programación en las películas".
• Hillary Clinton: En el corto de Itchy & Scratchy.
• El presidente de los Estados Unidos es Arnold Schwarzenegger, quien manda a destruir Springfield.
• El actor Tom Hanks aparece en un comercial sobre el cañón que aparecerá después de la destrucción de Springfield.Además en el medio de los créditos aparece y dice "Hola, soy Tom Hanks y si me ven por la calle, no me molesten". Tanto en Latinoamérica como en España se ha respetado la voz de Tom Hanks de los doblajes de sus películas.
• Green Day aparece al inicio de la película, dando un concierto en el Lago Springfield, donde hablan sobre la contaminación del mismo (parodiando al Live Earth), y debido a esta contaminación, se hunde el barco donde están tocando y mueren al estilo Titanic.

Parodias de películas:

• Disney: Varios animales de Disney desnudan a Homero y Marge. Entre estos a Homero le quitan la ropa bastantes pájaros con la ayuda de un águila. A Marge la desnuda una parodia del padre de Bambi. Al final, todos los animales se tapan los ojos por la escena. Igualmente, en el episodio donde van de regreso de Alaska en tren, Bart se coloca un sostén negro sobre la cabeza, diciendo, "miren, soy el personaje de una diabólica empresa de cine", en clara referencia a Mickey Mouse.
• Spide rman: Homero en una escena empieza a cantar "puerco-araña", mientras coge a su cerdo y lo alza de tal forma que parece que camina sobre el techo.
• Harry Potter: Luego Homero se cansa de "puerco-araña" y disfraza al animal de "puerco-Potter".
• Titanic: cuando se hunde la barca del grupo "Green Day" y comienzan a tocar una canción similar a la orquesta del Titanic.
• Una verdad incómoda: cuando Lisa habla ante Springfield de la contaminación, la exposición es titulada An Irritating Truth (Una verdad irritante).

Curiosidades:

• Maggie supuestamente dice su primera palabra mientras aparecen los créditos, pero eso ya ocurrió en el episodio "La primera palabra de Lisa", siendo su primera palabra "papi", pero nadie lo escuchó. Por lo que, se puede decir, segunda palabra de Maggie es "secuela", lo cual es un chiste en sí mismo y anuncia la llegada de una segunda parte.
• El Dr. Nick parece morir en la película, puesto que uno de los cristales del domo, uno particularmente grande, le cae encima enterrándolo parcialmente y cortándole la cintura. Incluso el mismo dice, luego de esto, "adiós a todos" frase contraria a su frase célebre: "hola a todos".
• En la película Homero y Bart logran cruzar el desfiladero de Springfield, cosa que nunca lograron en la serie.

Si le pides al productor ejecutivo James L. Brooks que elija su escena favorita de “Los Simpson: la película”, seguramente te hablará de ésa en la que Hormero se esconde en un camión de salchichas. ¿No la recuerdan? Eso es porque no apareció en la versión final.

“Lo he dicho en los comentarios del DVD, deberíamos tener una sección que se llamará ‘Si se hubieran reído en Portland’“, refiriéndose Brooks al pase de prueba de Portland (Oregon) que condenó a varias escenas. El creador de Los Simpson Matt Groening añade “Creo que si hubiésemos tenido uno o dos años más, podríamos haber conseguido que esa secuencia funcionara”.

“Es muy habitual, incluso en animación, que algunas escenas se queden en la sala de montaje”, admite el director David Silverman. “En la serie siempre hacemos más animación de la que luego emitimos”.
Pero la cantidad de material no usado en la película ha ido mucho más allá de lo que se hace en la serie habitualmente. El productor ejecutivo Al Jean calcula que han producido y descartado material coloreado que casi daría para una película entera—una estimación que Groening coincide en decir que no es exagerada.

Parafraseando a Troy McClure, si lo que se emitió valía su peso en oro, ¿qué fue lo que cortaron? Juzgad vosotros mismos estas joyas.

PERDIDOS EN EL BOSQUE

Nunca adivinarías que esta escena estaba remotamente relacionada con Los Simpson a no ser que reconocieras el estilo. Eso es porque no sólo la secuencia fue cortada, sino que el único personaje que os podría resultar familiar, el jefa de la EPA Russ Cargill (derecha), en esta imagen tiene un aspecto muy diferente al elegante político que apareció en la versión final de la película.
Aquí, una criatura mutante de Springfield es llevada a la EPA y ataca a un guardabosques disfrazado con un traje de búho. Se puede ver su cola meneándose mientras penetra por la cabeza del disfraz. “Era un personaje que nos encantaba”, dice Brooks, señalando que en una versión, incluso apareció junto a Tom Hanks en la escena del anuncio del servicio público.
Según Jean, la escena fue completamente animada en blanco y negro (más tarde fue coloreada) y la incluyeron en uno de los pases de prueba, “pero no consiguió llegar al siguiente pase”.

¡QUIERO MIS MOMIAS!

Una secuencia mostraba a los Simpson escondidos en la parte trasera de un camión cargado con antigüedades egipcias. “Para evitar a sus perseguidores, empiezan a prender con fuego a unas momias y las lanzan desde el camión”, explica Groening. “Era absurdo pero realmente divertido”.
Quizá sí, pero la secuencia fue finalmente desechada por cuestiones de ritmo. “El segundo acto empezaba a flaquear un poquito y pensábamos que una escena de persecución lo levantaría”, dice Silverman. “Si vas a hacer una escena de este tipo, necesitas que funcione de verdad”. A pesar de todos los buenos chistes que tenía, el fragmento no hacía avanzar la trama. Fue cortado muy al principio y nunca llegó a colorearse—hasta ahora.

SEGUIMOS CON LOS CAMIONES

Sólo pensar en la escena en que Hormero se esconde en la parte trasera de un camión de salchichas hace que Brooks empiece a reirse de forma descontrolada. Eso se debe principalmente a la actuación de Hank Azaria como el conductor del camión improvisando una canción sobre lo mucho que ama sus salchichas—y justo en ese momento descubre los insignificantes restos dejados por Hormero que le hacen gritar hacia el cielo con verdadero dolor.
“La amábamos, la cantábamos, la aplaudíamos—pero por alguna razón no gustó en Portland”, se lamenta Brooks.
Groening califica la escena como “de guionistas”, explicando que “hizo reir a los guionistas, e intentamos que funcionara, pero nunca pudimos conseguir que una audiencia real, viva y humana se riera”. Así que fue sacrificada.

HACIENDO EL PAYASO

Uno de los desechos favoritos de Silverman ocurría durante un apagón, cuando Krusty el payaso trataba de consolar a los niños que estaban en su plató después de que se fuera la luz. Pero sujetar una linterna bajo su pálido rostro cadavérico no hacía más que asustarles todavía más.
“Esa era una gran escena”, dice Silverman. “De alguna forma, me gustaría que la hubiésemos elegido. La tuvimos en una versión y pensé que funcionaría si la animábamos completamente”.
Pero por mucho que a Silverman le gustara el gag, finalmente se decidió que la escena simplemente no era necesaria para el argumento.